Melasma
Melasma é condição clínica comum, adquirida, caracterizada por hiperpigmentação macular progressiva e simétrica, localizada em áreas fotoexpostas, de coloração variável, do castanho claro ao cinza. Mais comumente envolve proeminências malares, fronte, lábio superior, região nasal, queixo, pescoço, colo e antebraços. As lesões geralmente são bem demarcadas e simétricas. Cerca de 90% dos pacientes são do sexo feminino, mas a doença também pode acometer homens com antecedentes familiares ou fotoexposição intensa. Não se conhece sua real prevalência, porém é mais frequente em países ensolarados. Pode afetar qualquer raça ou fototipo, sendo, entretanto, mais comum em asiáticos, hispânicos e nos pacientes com fototipos IV a VI de Fitzpatrick. Apesar de sua etiopatogenia não ser inteiramente conhecida, múltiplos fatores estão envolvidos, especialmente a influência hormonal associada a gravidez, contraceptivos orais, terapia de reposição hormonal, radiação ultravioleta A e B, predisposição genética, drogas fototóxicas, anticonvulsivantes e disfunção tireoidiana. O melasma é classificado clinicamente em centrofacial, forma mais comum de apresentação, malar e mandibular. Histologicamente, é classificado quanto à localização do pigmento, podendo ser epidérmico, dérmico ou misto.
Fisiopatologia do Melasma
Em humanos, a pigmentação da pele e dos cabelos é dependente da atividade melanogênica, dentro dos melanócitos, da taxa de síntese de melanina, bem como do tamanho, número, composição e distribuição de partículas do citoplasma dos melanócitos, denominadas melanossomas, além da natureza química da melanina que elas contêm.
Melanócitos
Melanócitos são células fenotipicamente importantes, responsáveis pela pigmentação da pele e dos pêlos, contribuindo para a tonalidade cutânea, conferindo proteção direta aos danos causados pela RUV.
Na pele, estão localizados, na camada basal da epiderme e, ocasionalmente, na derme. Projetam seus dendritos, através da camada malpighiana, onde trans- ferem seus melanossomas aos ceratinócitos. Essa associação melanócito-ceratinócito é denominada: unidade epidérmico-melânica, e é constituída, nos humanos, por um melanócito e cerca de trinta e seis ceratinócitos.
Nos melanócitos, a melanina produzida fica armazenada em estruturas intracitoplasmáticas específicas, denominadas melanossomas.
Melanossomas
Melanossomas são organelas elípticas, altamente especializadas, nas quais ocorre síntese e deposição de melanina, armazenamento de tirosinase sintetizada pelos ribossomos, e representam a sede dos fenômenos bioquímicos em que originam a melanina.
A síntese de melanina ocorre exclusivamente, nos melanossomas, sendo dependente de vários genes.
Melanina
A melanina é o principal pigmento biológico envolvido na pigmentação cutânea, sendo determinante das diferenças na coloração da pele.
O elemento inicial do processo biossintético da melanina é a tirosina, um aminoácido essencial. A tirosina sofre atuação química da tirosinase, complexo enzimático cúprico-proteico, sintetizado nos ribossomos e transferido, através do retículo endoplasmático para o Aparelho de Golgi, sendo aglomerado em unidades envoltas por membrana, ou seja, os melanossomas.
Os três membros da família relacionada a tirosinase (tirosinase, Tyrp 1 – tirosinase relacionada à proteína 1 e Dct – dopacromo tautomerase) estão envolvidos no processo de melanogênese, levando a produção ou de eumelanina (marrom-preta) ou feomelanina (amarela-vermelha).
Em presença de oxigênio molecular, a tirosinase oxida a tirosina em dopa (dioxifenilalanina) e esta em dopaquinona. A partir desse momento, a presença ou ausência de cisteína determina o rumo da reação para síntese de eumelanina ou feomelanina.
Na ausência de cisteína (glutationa), a dopaquinona é convertida em ciclodopa (leucodopacromo) e esta em dopacromo. Há duas vias de degradação de dopacromo: uma que forma DHI (dopa,5,6 diidroxiindol) em maior proporção; e outra que forma DHICA (5,6 diidroxiindol-2-ácido carboxílico) em menor quantidade. Este processo é catalisado pela dopacro- mo tautomerase (Tyrp 2-Dct). Finalmente, estes diidroxiindóis são oxidados à melanina.
A tirosinase relacionada à proteína 1 (Tyrp 1) parece estar envolvida na catalisação da oxidação da DHICA à eumelanina. Por outro lado, na presença de cisteína, dopaquinona rapidamente reage com tal substância para gerar 5-S-cisteinildopa, e, em menor proporção, a 2-S-cisteinildopa. Logo, as cisteinildopas são oxidadas em intermediários benzotiazínicos e, finalmente, produzem feomelanina.
A eumelanina é um polímero marrom, alcalino e insolúvel e a feomelanina é um pigmento alcalino, solúvel e amarelado. Pigmentos semelhantes à feomelanina, no entanto, podem ser, estruturalmente, derivados da eumelanina, assim como esta pode ser oxidada, na presença de íons metálicos, resultando em um pigmento solúvel e mais claro. Outro pigmento sulfurado, derivado da feomelanina, pode ser encontrado em pequenas quantidades nos cabelos humanos vermelhos, é denominado tricromo.
Sendo assim, a melanogênese apresenta três passos distintos e importantes: o passo inicial é a produção de cisteinildopa, que continua tão intensa quanto for a quantidade de cisteína presente; o segundo passo é a oxidação da cisteinildopa para formar feomelanina – processo dependente da quantidade de cisteinildopa presente; o terceiro (e último) passo é a produção de eumelanina, onde somente tem início, após a maioria da cisteinildopa ser depletada. Entretanto, parece que a eumelanina se deposita sobre a feomelanina pré-formada e a relação entre feo e eumelanina é determinada pela atividade da tirosinase e disponibilidade de cisteína.
A eumelanina absorve e dispersa a luz ultravioleta atenuando sua penetração na pele e reduzindo os efeitos nocivos do sol. Em outras palavras, indivíduos com maior pigmentação tendem a se queimar menos e bronzeiam mais do que indivíduos mais claros.
A feomelanina, por outro lado, tem um grande potencial em gerar radicais livres, em resposta à RUV, já que são capazes de causar danos ao DNA, dessa forma, podendo contribuir para os efeitos fototóxicos da RUV. Isto explica o porquê de as pessoas com pele clara, as quais contêm relativamente altas quantidades de feomelanina, apresentarem um risco aumentado de dano epidérmico, induzido por ultravioleta, inclusive neoplasias.
Melanócitos individuais tipicamente sintetizam eumelaninas e feomelaninas, com a taxa das duas sendo determinada por um balanço de variáveis, incluindo expressão de enzimas pigmentares e a disponibilidade da tirosinase e de agentes redutores específicos na célula.
Estudos indicam que além de uma ação antioxidante direta, a melatonina é capaz de agir sinergicamente com as vitaminas C e E. A descoberta de que este hormônio, quando testado in vitro, atua na “remoção” de radicais livres abriu a possibilidade de que uma de suas funções seria a de proteger o organismo de radicais resultantes do metabolismo intermediário. A base molecular para atribuir uma ação antioxidante à melatonina baseia-se na sua capacidade de atuar como um doador de elétrons em processos não enzimáticos, além de inibir enzimas da família citocromo P450.
A administração de antioxidantes pode diminuir os efeitos do dano oxidativo induzido pela radiação UV na pigmentação da pele, pois recentemente foi demonstrado que a geração de radicais livres em resposta à exposição da pele à luz solar está envolvida na patogênese do melasma. Observou-se uma relação dose-resposta distinta entre o uso tópico de melatonina e o grau de dano induzido por UV.
A melatonina aumenta a capacidade da pele para reparar-se dos danos induzidos por radicais livres durante o dia.
A melatonina pode atuar através da atividade antioxidante, mas também pelo seu efeito sobre os hormônios envolvidos na patogênese do melasma, como os hormônios estimulantes dos melanócitos (MSH), estrogênio e progesterona.
ESTUDO CLÍNICO
Estudo clínico, duplo cego, foi realizado em 36 pacientes com melasma epidérmico com duração da doença de (4,6 ± 3,2) anos, e 10 indivíduos saudáveis (como controle) para avaliar os efeitos da melatonina (isoladamente ou em combinação com protetor solar) na melhora do melasma e comparar seus efeitos clareadores com a hidroquinona.
Este estudo foi realizado no departamento de dermatologia do hospital universitário AL-Karama, em Bagdá, no Iraque. Os pacientes foram alocados em quatro grupos (A, B, C e D):
Grupo A – 10 pacientes (3 do sexo masculino e 7 do sexo feminino) tratados com melatonina a 5% em creme aplicado 2 vezes ao dia
Grupo B – 10 pacientes (4 do sexo masculino e 6 do sexo feminino) tratados com protetor solar de amplo espectro tópico (FPS 50) em dose única de manhã e com creme de melatonina a 5% 2 vezes ao dia
Grupo C – 10 pacientes (4 do sexo masculino e 6 do sexo feminino) tratados com creme de melatonina a 5% 2 vezes ao dia e melatonina oral 3 mg / dia numa dose única diária ao deitar.
Grupo D – 6 pacientes (3 do sexo masculino e 3 do sexo feminino) tratados com creme de hidroquinona a 4% 2 vezes ao dia.
Resultados:
→ Quando os efeitos das quatro estratégias dos tratamentos (A, B, C e D) foram comparados no final do período de tratamento (90 dias), os pacientes dos grupos B, C e D demonstraram redução significativa na pontuação do MASI (31,11%, 28,4% e 37,23%, respectivamente) em comparação com o obtido pelo tratamento com melatonina tópica apenas – grupo A (13,83%) (P <0,05).
→ Não foi observada diferença significativa no efeito produzido pelo tratamento com melatonina tópica/filtro solar (grupo B) com melatonina tópica/ oral (grupo C) e hidroquinona (grupo D) na redução percentual na pontuação do MASI (P> 0,05), conforme demonstrado na Fig. 2.
→ No final do tratamento de 90 dias, os resultados demonstraram uma redução altamente significativa no nível de MDA em comparação com o nível basal (P <0,01) para os grupos A, B e C, enquanto os pacientes do grupo D tratados com hidroquinona tópica não mostraram redução significativa no nível de MDA durante 90 dias de tratamento (P> 0,05).
→ O tratamento com hidroquinona (grupo D) não mostrou elevação significativa no nível de GSH durante 90 dias de tratamento (P> 0,05).
CONCENTRAÇÃO USUAL DE MELATONINA PARA TRATAMENTO DE MELASMA
Tópica: 5%
Oral: 3mg/dia
Melatonina Tópica
Melatonina ____________ 5%
Creme Olivem qsp ______ 30g
Aplicar nas manchas 2 vezes ao dia.
Fotoprotetor com Melatonina FPS 75 PPD 66
Melatonina _____________1%
Filtro FPS 75 qsp ________ 60g
Aplicar no rosto todo 2 vezes ao dia.
Melatonina Oral
Melatonina ______________ 3mg
Tabletes orodispersíveis
Colocar 1 tablete sob a língua ao deitar.
Tratamento
O tratamento do melasma, tópico ou oral, permanece um desafio por ser condição refratária e recorrente.O objetivo do tratamento é reduzir a síntese de melanina, inibir a formação de melanossomas e promover sua degradação. Independentemente do despigmentante utilizado, a fotoproteção de amplo espectro é essencial para prevenir a formação de nova melanina e para diminuir a oxidação da melanina pré-formada.
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Fonte: An. Bras. Dermatol. vol.84 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2009