RETINOIDES
A vitamina A (retinol) e seus derivados, coletivamente chamados de retinóides desempenham um papel importante na regulação de várias funções fisiológicas, incluindo o sistema imune, formação óssea, morte celular programada, hematopoese e visão.
Os retinóides regulam também a proliferação e diferenciação celulares, desempenhando importante papel no desenvolvimento e crescimento normais e ainda no tratamento dermatológico, na supressão da carcinogênese, artrite, além de outras condições clínicas.
O retinol é armazenado no fígado, porém, sua ação fisiológica, com exceção da visão, é em geral mediada por seu metabólito, o ácido retinóico. Retinóides sintéticos foram introduzidos como drogas experimentais em meados da década de 70 e foram aprovados para uso no tratamento dermatológico de psoriase no início da década de 80, sendo eficazes no tratamento desta patologia, pois normalizam a diferenciação e hiperproliferação de queratinócitos e infiltração de células inflamatórias na pele. Os retinóides são muito utilizados no tratamento de acne, entretanto, o uso prolongado de retinóides por via oral está associado a muitos efeitos adversos, incluindo toxicidade e teratogenicidade.
A descoberta e caracterização de receptores de retinóides trouxe muitos avanços sobre a compreensão do mecanismo de ação dos retinóides, porém, os efeitos pleiotrópicos do AR, especialmente sobre a epiderme, não estão completamente esclarecidos. Os retinóides são moléculas pequenas que atuam como hormônios e eliciam sua atividade biológica através da ativação de receptores nucleares, que levam à modulação da transcrição gênica.
Há duas famílias estruturalmente e farmacologicamente distintas de receptores de retinóides, a família de receptores do ácido retinóico (RAR) e a família de receptores de retinóides X.
Cada família contém três subtipos distintos de receptores: α, β, e γ, codificados por diferentes genes. Os RARs são ativados pelo ácido retinóico all-trans e tem sido proposto que o ácido retinóico 9-cis seja o ativador fisiológico dos receptores RXRs. Os receptores RARs e RXRs estão sempre na forma dimérica, in vivo. Os RARs aparecem sempre complexados aos RXRs, possibilitando 9 permutações diferentes. Os RXRs podem existir como homodímeros ou heterodímeros com: RARs, receptores para vitamina D3 , receptores para o hormônio tireoidiano T3 , além de outros. A formação de heterodímeros possibilita a formação de vias de sinalização cruzada entre os hormônios.
Os retinóides têm efeito direto e indireto sobre a transcrição gênica. Seus efeitos diretos são mediados pelos elementos de resposta na região promotora dos genes-alvo. Há vários elementos de resposta na região promotora dos genes-alvo de retinóides, que induzem, assim, os efeitos pleiotrópicos do AR. O AR pode antagonizar os efeitos de fatores de transcrição nucleares, como os fatores oncogênicos AP1 e NF-IL6, que aparecem ativos em condições de hiperproliferação e inflamação, determinando seus efeitos indiretos. A ativação e repressão gênicas induzidas pelos retinóides modificam vários passos metabólicos, que incluem a proliferação e diferenciação celulares, a inflamação e atividade de glândulas sebáceas.
A existência de vários tipos de receptores retinóicos significa que os efeitos farmacológicos dos diferentes retinóides variam com a seletividade dos receptores. O tipo predominante de receptor RAR expresso na epiderme humana é o RARγ, sugerindo que este seja o principal mediador da ação do ácido retinóico sobre a pele.
RETINOIDES TÓPICOS
A aplicação tópica de ácido retinóico e outros retinóides têm demonstrado efeitos terapêuticos positivos no tratamento de dermatoses como a acne, psoriase e desordens da queratinização da pele, porém, o padrão histológico da epiderme sob efeito do ácido retinóico não foi determinado. No presente trabalho o ácido retinóico parece não ter modificado a morfologia celular, contudo interferiu no crescimento celular. A regeneração da epiderme foi observada no grupo controle, sendo que 14 dias após a lesão as camadas de células epiteliais, o tecido conjuntivo e presença de glândulas demonstraram um padrão histológico semelhante à epiderme não lesada.
Este padrão histológico foi muito diferente no grupo tratado. A camada de células epiteliais apresentou-se menos estratificada e houve formação de tecido conjuntivo mais frouxo que o normal. Assim, o AR parece ter induzido reparo e não regeneração.
A inibição de crescimento celular foi relatada por outros autores em estudos in vitro. Shapiro e Poon (1979) analisaram células epiteliais intestinais humanas em cultura e observaram que o tratamento com AR inibiu o crescimento celular. Contudo, o AR parece ter um efeito inibitório maior sobre o crescimento de células epiteliais, provavelmente, porque este um tecido alvo da ação dos retinóides.
O resultado mais surpreendentes do presente trabalho foi a indução de reação inflamatória pelo AR. Gollnick e Schramm (1998) relataram que o AR alltrans aplicado topicamente diminuiu as lesões causadas pela acne comedônica e papulopustulosa e que o AR apresentou um pequeno efeito anti-inflamatório sobre as lesões. Elbaum (1988) observou uma diminuição das lesões inflamatórias no tratamento de acne com AR. Resultados similares foram observados por Domínguez et al. (1998).
A aparente contradição com os resultados deste trabalho pode ser atribuída ao fato de que o efeito anti-inflamatório observado pelos referidos autores, expressam apenas o efeito do AR sobre a diminuição da colonização bacteriana e não uma reação inflamatória tecidual como a observada no tratamento das lesões da pele aqui analisadas. A intensa reação inflamatória local e a redução do crescimento celular talvez justifiquem o padrão histológico induzido pelo AR, compatível com reparo e não regeneração.
O número de fibroblastos foi menor no tecido tratado do que no controle, com exceção do 3o dia após a indução da lesão, o que provavelmente justifique a formação de tecido conjuntivo mais frouxo no tratado em comparação ao controle. Os fibroblastos são responsáveis pela formação da matriz extracelular e quando completamente diferenciados são caracterizados pela síntese de colágeno tipo I (Muller et al., 1977), uma proteoglicana contendo sulfato de condroitina (Kimura et al., 1981), e pela síntese de glicoproteínas como a fibronectina (Hewitt et al., 1982).
Os colágenos formam uma família de proteínas estruturais da matriz extracelular de organismos diversos. Em mamíferos foram descritos 19 tipos diferentes de colágeno codificados por mais de 30 genes (Metsaranta et al., 1995). A expressão de padrões de colágeno em tecidos embrionário e adulto exibem especificidade celular espacial e temporal, entretanto o mecanismo que regula a expressão de padrões complexos é pouco conhecida. Acredita-se que a expressão têmporo-espacial do colágeno tipo I seja importante para a manutenção da pele normal, isto é, tecido onde esse tipo de colágeno é predominantemente encontrado.
Estudos in vitro revelaram que o ácido retinóico pode alterar características específicas dos fibroblastos, incluindo formato da célula (Shapiro e Poon, 1976), síntese de glicosaminoglicanas (Swiderski e Solursh, 1992) e a síntese de proteínas como diminuição de colágeno tipo I e aumento de fibronectina e colágeno III (Horton et al., 1987), sugerindo que o ácido retinóico pode alterar a expressão gênica de fibroblastos.
No presente trabalho foi verificado que o AR inibiu a proliferação de fibroblastos e pode ainda ter causado alterações metabólicas dessas células. Processos como a morfogênese, regeneração e reparo requerem alterações significativas de morfologia e crescimento celular, bem como alterações na matriz extracelular. Os dados deste trabalho demonstraram que o ácido retinóico parece modular o metabolismo da epiderme, controlando tanto o crescimento celular como a atividade metabólica celular.
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA R. Un. Alfenas, Alfenas 5:51-56, 1999